Magyar Tudomány, 2005/1 5. o.

Az idegrendszeri plaszticitás

Freund Tamás

az MTA rendes tagja, Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet - freund @ koki.hu

LASSÚ FREKVENCIÁJÚ AGYHULLÁMOK ÉS ZAJSZŰRÉS A HIPPOCAMPUSBAN


A tanulási és memóriafolyamatokban kulcsszerepet játszó hippocampus egy ősi agykérgi struktúra, mely az agykéreg minden érző és asszociációs területével közvetett reciprok kapcsolatban áll az entorhinális kérgen keresztül. Valamennyi érzékszervből származó információ eljut ide, itt társítódnak egymással, és végül visszajutnak a neocortexbe hosszú idejű tárolásra. A memórianyomok raktározását tehát hosszú távon nem a hippocampus végzi, hanem az agykéreg egyéb specifikus régiói. A hippocampus feladata a memórianyomok beégetése és az egyes érzékszervi információk társítása. A társítás pedig elsősorban térinformációhoz történik. John O'Keefe és Lynn Nadel (1978) már a hetvenes évek végén felfedezték, hogy a hippocampusban ún. "place"-sejtek vannak (ezt az elnevezést jobb híján "térsejtként" fordíthatjuk magyarra). Ez azt jelenti, hogy ezek a sejtek, melyek a hippocampus neuronjainak többségét teszik ki, csak akkor sülnek ki, ha az állat a térnek egy bizonyos, az adott sejtre specifikus pontján tartózkodik. Így minden sejtnek megvan a maga tere az állat rendelkezésére álló mozgástéren belül, ahol aktivitása sokszorosa az úgynevezett háttérkisüléseknek. Ezeken a "térmező"-szelektív sejteken keresztül a hippocampus egy ún. kognitív térképet épít ki, és tárol a külvilágról. Ezekhez a térképpontokhoz (az egyedi térsejtek vagy adott kombinációik aktivitásához) asszociálja aztán az egyéb érzékszervi információkat, például a szag és látási ingereket a táplálékkeresés során.

Régóta ismert, hogy a hippocampus két jellegzetes, viselkedésfüggő elektromos aktivitásmintázatot generál, melyeket a legdurvább EEG elektródákkal is el lehet vezetni. Az egyik egy 4-8 Hz-es, azaz theta frekvenciájú ritmikus aktivitás, oszcilláció, mely kizárólag explorációs viselkedés, a környezet felderítése során figyelhető meg. A másik egy nagyfrekvenciájú irreguláris aktivitás, nagy amplitúdójú "éleshullámokkal" tűzdelve, amely éber nyugalmi állapotban, táplálkozás és lassú hullámú alvás során jelenik meg a hippocampális EEG-n (Buzsáki, 1986; 1989; Buzsáki et al., 1983). Ha theta aktivitás során egy hippocampális idegsejtből elektromos jeleket vezetünk el intracellulárisan, akkor csupán néhány millivoltos potenciál oszcillációt mérhetünk. Ez azonban kis amplitúdója ellenére megjelenik egy agyfelszíni EEG elektrodán is, ami azzal magyarázható, hogy ez a potenciálingadozás minden sejtben teljesen egyszerre történik, működésük szinkronizált. A sejtek és dendritfáik pedig rétegszerűen helyezkednek el, ami lehetővé teszi a nagy amplitúdójú mezőpotenciálok kialakulását. Buzsáki György ma már széles körben elfogadott elmélete szerint (Buzsáki, 1989) ez a két EEG-mintázat a memória-rögzülés két különböző fázisának feleltethető meg: a theta a memória-akvizíciónak, míg az éleshullámú fázis a memóriakonszolidációnak. Az éleshullámok nagyszámú piramissejt szinkron kisülésének eredményei, melyek során egy-egy rövid explorációs fázis információtartalmának beégetése történik. Ez a szinkron kisüléssorozat lenne a kiváltója annak a tartós szinaptikus megerősödésnek, amit a tanulási és memóriafolyamatok sejtszintű alapmechanizmusának tartanak. Ezen viselkedésfüggést mutató EEG mintázatoknak a generálódási mechanizmusát és funkcióit csak akkor érthetjük meg, ha feltárjuk az őket létrehozó egyedi sejtek és elemi sejthálózatok anatómiai-fiziológiai tulajdonságait és kapcsolódási törvényszerűségeiket.

A hippocampus idegsejtjeinek többségét, hasonlóan a neocortexhez, a serkentő (glutamáterg) piramissejtek alkotják. A gyrus dentatus fősejtjei a szemcsesejtek, melyek feladata, hasonlóan a piramissejtekhez, a beérkező információk fogadása és továbbítása a feldolgozás következő állomására. A hippocampus fő serkentő bemenetét adó entorhinális pálya, mely a kérgi szinten már feldolgozott érzékszervi információt szállítja a hippocampusba, elsősorban a szemcsesejtek és a piramissejtek distalis dendritjein szinaptizál. A szemcsesejtek ezeket az impulzusokat a CA3 régió piramissejtjeihez továbbítják, melyek pedig a CA1 régió piramissejtjeit idegzik be. Ez utóbbi pályát Schaffer-kollaterálisokként ismeri a világ, nevét felfedezőjéről, a magyar neurológus, Schaffer Károlyról kapta. A CA1 régióból jut aztán vissza az ingerület az entorhinális kéregbe, majd onnan a tartós memóriatárolás helyére, a neocortexbe. A CA3 régió piramissejtjei igen gazdag helyi axonarborizációval rendelkeznek, egy sejt akár 40-60 ezer másikkal is létesíthet szinaptikus kapcsolatot. A piramissejtek ezen kvázi random módon huzalozott divergens hálózatának működését szabályozzák a gátló (GABAerg) interneuronok. Számszerűen kis populációt alkotnak ugyan (a neuronok 10 százaléka), de funkcionális jelentőségük annál nagyobb. A számos típust két fő kategóriába oszthatjuk. Az egyik a fősejtek (piramissejtek és szemcsesejtek) szomakörüli régióját idegzi be, ahol az akciós potenciál keletkezik. Így e gátlósejtek feladata elsősorban a fősejtek kimenetének szabályozása (Miles et al., 1996). Mivel egy ilyen periszomatikus sejt (például egy kosársejt) több mint ezer piramissejtet idegez be, így képes azok kisüléseit szinkronizálni. A másik gátló sejtpopuláció a fősejtek dendritfáján végződik, és ott képes a serkentő bemenetek hatékonyságát és plaszticitását (tartós megerősödését, gyengülését) szabályozni akár az NMDA típusú glutamát receptorok aktiválhatóságának csökkentésével, akár a feszültségfüggő kálciumcsatornák nyitásának gátlásával. Mindkét hatás csökkenti a sejtekbe jutó kálcium mennyiségét, kálcium nélkül pedig nincs plaszticitás (összefoglalóként lásd Freund - Buzsáki, 1996).

A theta aktivitás keletkezési mechanizmusa régóta vizsgált kérdés. Bizonyították, hogy a theta pacemaker sejtjei a medialis septumban vannak. Saját anatómiai, neurokémiai vizsgálataink igazolták, hogy a medialis septum GABAerg neuronjai szelektíven idegzik be a hippocampus ugyancsak GABAerg gátló interneuronjait (Freund - Antal, 1988). Ezen eredményeink alapján feltételeztük, hogy a hippocampális theta aktivitást szeptális GABAerg neuronok indukálják ritmikus diszinhibició útján. Hipotézisünk bizonyításához fiziológiailag kellett megvizsgálnunk, hogy a szeptohippocampális GABAerg rostok ingerlése valóban gátolja-e a hippocampus interneuronjait. Sikerült egy szeptohippocampális in vitro szelettechnikát kidolgoznunk, melyben lehetővé vált a pálya szelektív stimulációja, együtt a hippocampus serkentő és gátló sejtjeiből történő intracelluláris elvezetéssel. Ezzel a módszerrel kimutattuk, hogy a szeptális GABAerg rostok ingerlése gátolja a hippocampus GABAerg interneuronjait, és így gátlástalanítja a piramissejteket, thetamintázatú ritmikus ingerléssel pedig a piramissejtek membránpotenciáljának hasonló frekvenciájú oszcillációját lehetett kiváltani (Tóth et al., 1997). Igazoltuk tehát korábbi hipotézisünket, miszerint a hippocampális theta aktivitás valóban szeptohippocampális GABA-GABAerg diszinhibíció révén generálódhat.

Eredményeink alapján a theta aktivitás generálódásának neuronhálózati mechanizmusa főbb vonalaiban tisztázottá vált. Ezek után ideje elgondolkozni azon, hogy vajon mi is lehet a theta aktivitás funkciója. Erre vonatkozóan csupán teóriák léteznek a nemzetközi szakirodalomban, egy hipotézissel mi is rendelkezünk. A hipotézis lényege: a theta aktivitás funkciója az, hogy időben szétválassza a zajszerű kisüléseket a specifikus szignáltranszmissziótól, és ezáltal lehetővé tegye a plaszticitás (szinaptikus erősségváltozások) megakadályozását a zajfázisban visszacsatolásos gátlás révén.

Minden biológiai rendszerben zaj van. Ez különösképpen igaz az agyra, mely egy rendkívül érzékenyített struktúra. Az idegsejteket folyamatosan különböző zajszerű szinaptikus vagy nem-szinaptikus hatások érik ionáramokat produkálva, melyek időnként a sejteket elviszik a tüzelési küszöbig. Hogyan képes az idegrendszer ezeket a zajszerű kisüléseket kiszűrni és megkülönböztetni a specifikus információt hordozó, de egyébként mindenben hasonló akciós potenciáloktól? A theta hullám 4-8 Hz-es frekvenciával szinkron oszcilláltatja a piramissejtek membránpotenciálját, így a periodikusan érkező depolarizáló hullámok egyszerre lökik át a tüzelési küszöbön a már egyébként is akörül tartózkodó sejteket, így szinkronizálódik a zaj az intracellulárisan mért theta hullámok pozitív csúcsa körüli időperiódusra. Az a sejt azonban, amelyik specifikus információt hordoz, többletserkentést kap, így képes előbb is kisülni, a theta oszcilláció kevésbé depolarizált (a kosársejtek által gátoltabb) fázisában. Erre kísérletes bizonyítékot a "térsejtek" ("place cells") esetén O'Keefe és Michael Recce (1993) szolgáltattak, a jelenség phase-precession (fázis-előretolódás) néven vonult be a szakirodalomba. Ha az állat a térnek egy bizonyos pontján, az éppen regisztrált sejt térmezejében tartózkodik, akkor megfigyelhető, hogy az adott térsejt intenzíven elkezd tüzelni, de nem a theta pozitív csúcsán, hanem korábban. Megelőzi tehát a háttér- vagy zajkisüléseket produkáló sejteket.

Miért jó, ha a theta hullámtevékenység időben elválasztja a specifikus szignál-transzmissziót a háttérkisülésektől? Ismert, hogy ha egy idegsejt kisülése egybeesik egy ráérkező serkentő bemenet kisülésével, akkor ez a bemenet tartósan meg fog erősödni (Hebbi-asszociáció). Ez a jelenség jelentős egyszerűsítésekkel a tanulás sejtszintű alapmechanizmusának tekinthető. Ilyenkor a dendritfába visszaterjedő akciós potenciál depolarizálja a dendritmembránt, ami elég ahhoz, hogy kilökődjön a magnéziumblokk abból az NMDA típusú glutamát receptorból, melynek aktiválása a szimultán kisülő axonból ürülő glutamát által feltétele a szinaptikus megerősödésnek. Ha viszont a sejtünk zaj folytán sült ki, akkor a rajta éppen transzmittert ürítő glutamát szinapszisok meg fognak erősödni, és gyorsan telítenék a sejtek plasztikus kapacitását. Ennek megakadályozására fejlődött ki egy gátló sejttípus, a visszacsatolásos dendritikus gátlást végző sejtek csoportja. Ezek képesek megakadályozni a tanulást specifikusan a zaj fázisban. Igazoltuk, hogy ezek a sejtek serkentő bemenetüket helyi piramis-, illetve szemcsesejtektől kapják, így aktivitásukat a helyi principálissejt átlagaktivitás határozza meg. Ebből következik, hogy elsősorban a theta pozitív csúcsa körül fognak tüzelni, hiszen itt a legnagyobb a piramissejtek kisülési valószínűsége. Aktivitásuk révén pedig gátlódik az entorhinális eredetű szinapszisok tartós potencirozódása a disztális dendritfán, még akkor is, ha ezen szinapszisok aktivitása egybeesik a piramissejtek kisülésével. Ám ha a sejtek a szignáltranszmissziós fázisban sülnek ki (fázis-előretolódás esetén például amikor az állat a sejt térmezejében tartózkodik, és a sejt kisülése specifikus információt kódol), akkor a kisülő sejtek oly kevesen vannak, hogy nem képesek beindítani a visszacsatolásos gátlást. Ekkor tehát semmi nem akadályozhatja, hogy a sejttel egyszerre kisülő entorhinális afferensek, melyek az arra a térpontra jellemző érzékszervi inputot szállítják, tartósan megerősödjenek.

Ha a theta aktivitás valóban képes időben szétválasztani a szignáltranszmissziót a háttértüzeléstől (zajtól), akkor a visszacsatolásos dendritikus gátláson keresztül lehetővé válik a tanulási folyamatok limitálása térben és időben. Limitált lesz egy kiválasztott sejtpopulációra, például az adott helyet kódoló térsejtekre, és limitált lesz azokra az időintervallumokra, amikor specifikus szignáltranszmisszió zajlik. Ez a mechanizmus magyarázhatja a térsejtek receptív térmezejének kialakulását is. Ha az állat új környezetbe kerül, a sejteknek eleinte nincs precíz térmezejük. Exploráció során (amit folyamatos theta aktivitás kísér) a tér valamely pontjában egyes piramissejtek véletlenül előbb sülnek ki, mint a többi. Így megmenekülnek a visszacsatolásos gátlástól, és az abban a pillanatban kisülő (a térnek azt a pontját kódoló) rajtuk végződő entorhinális afferensek szinapszisai meg fognak erősödni. Amint az állat újra abba a térpontba megy, megint ugyanazok a piramissejtek fognak előbb kisülni (fázis-előretolódásos módban), de ez már nem véletlen, hanem a rajtuk tartósan megerősödött entorhinális szinapszisok révén képesek erre. Így a visszacsatolásos gátlás még kevésbé éri őket, és a rajtuk szinaptizáló entorhinális rostoknak az a csoportja, amely ezt az adott térmezőt kódolja, egyre jobban megerősödhet, a sejt tüzelése egyre előrébb tolódhat a többi sejthez képest (Katona et al., 1999). A hippocampusban tehát - ellentétben például a látókéreggel - a principális sejtek választulajdonságait (receptiv mezőtulajdonságait) nem egy mereven huzalozott bemenetkombináció determinálja, hanem tanulás, az új környezettel való ismerkedés során alakulnak ki a szinapszisok erősségének tartós megváltozása, plaszticitása révén.

Összegzésképpen ma már elmondható, hogy értjük a tanulási és memóriafolyamatokhoz kapcsolt elektromos aktivitásmintázatok generálódásának neuronhálózati mechanizmusait, ismerjük a részt vevő sejtek kapcsolódási törvényszerűségeit, interakcióik fiziológiai és neurokémiai tulajdonságait. Eljutottunk egyes magasabb rendű idegi folyamatok sejt- és molekuláris szintű mechanizmusainak értelmezéséhez, sőt talán még a tudati jelenségek strukturális és fiziológiai (gamma oszcillációk) hátterébe is bepillanthatunk.


Kulcsszavak: hippocampus, theta oszcilláció, deszinkronizáció, "tér"-sejtek, visszacsatolásos gátlás, GABA-GABAerg gátlás, fázis-előretolódás, szinapszisok erősségének tartós megváltozása, tanulás, memória


IRODALOM

Buzsáki György (1986): Hippocampal Sharp Waves: Their Origin and Significance. Brain Research. 398, 242-52

Buzsáki György (1989): A Two-Stage Model of Memory Trace Formation: A Role for "Noisy" Brain States. Neuroscience. 31, 551-70

Buzsáki György - Leung, L. Stan - Vanderwolf, Case H. (1983): Cellular Bases of Hippocampal EEG in the Behaving Rat. Brain Research Reviews. 6, 139-71

Freund Tamás F. - Antal Miklós (1988): GABA-containing Neurons in the Septum Control Inhibitory Interneurons in the Hippocampus. Nature. 336, 170-73

Freund Tamás F. - Buzsáki György (1996): Interneurons of the Hippocampus. Hippocampus. 6, 345-70

Katona István - Acsády László - Freund Tamás F. (1999): Postsynaptic Targets of Somatostatin-Immunoreactive Interneurons in the Rat Hippocampus. Neuroscience. 88, 37-55

Miles, Richard - Tóth K. - Gulyás A. I. - Hájos N. - Freund T. F. (1996): Differences between Somatic and Dendritic Inhibition in the Hippocampus. Neuron. 16, 815-23

O'Keefe, John - Nadel, Lynn (1978): The Hippocampus as a Cognitive Map. Clarendon, Oxford

O'Keefe, John - Recce, Michael L. (1993): Phase Relationship between Hippocampal Place Units and the EEG Theta Rhythm. Hippocampus 3, 317-30

Tóth Katalin - Freund Tamás F. - Miles, Richard (1997): Disinhibition of Rat Hippocampal Pyramidal Cells by GABAergic Afferents from the Septum. The Journal of Physiology. 500, 463-74


<-- Vissza a 2005/1 szám tartalomjegyzékére